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Hämophilie


Hämophilie ist eine angeborene, lebenslang erhöhte Blutungsneigung, die durch eine Verminderung der Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII (Hämophilie A) oder IX (Hämophilie B) hervorgerufen wird.


Vererbung

Der Vererbungsmodus ist X- chromosomal rezessiv, so dass fast ausschliesslich männliche Individuen von der Erkrankung betroffen sind. Frauen können als Überträgerinnen (Konduktorinnen) die Erkrankung auf ihre Nachkommen vererben.

Die Konduktorinnen sind Merkmalsträger des Defektes, es liegt aber nur sehr selten eine erhöhte Blutungsneigung vor.


Schweregrad

Bei beiden Hämophiliearten wird eine Einteilung nach Schweregrad vorgenommen. Der Schweregrad wird definiert durch die Restaktivität der Gerinnungsfaktoren VIII oder IX, die bei einem Hämophilen lebenslang erniedrigt bleibt.

Bezeichnung Faktor VIII bzw.
IX-Restaktivität (%)
schwere Hämophilie < 1
mittelschwere Hämophilie 1-4
leichte Hämophilie 5-24
Sub-Hämophilie 25-50

Charakteristisch für schwere und mittelschwere Formen ohne Therapie bzw. Prophylaxe sind ausgedehnte Haut- und Muskelblutungen, sowie Gelenkblutungen, die zu Gelenk-, Muskel- oder Nervenschädigungen führen können.

Leichte Formen werden durch verstärkte Nachblutungen bei Verletzungen oder Operationen auffällig.


Therapie

Zur Therapie der Hämophilie A und B werden Konzentrate der Gerinnungsfaktoren VIII oder IX angewendet. Diese Faktorenkonzentrate werden entweder aus Blutplasma oder gentechnologisch hergestellt.

Bei der Hämophiliebehandlung ist eine ausführliche Beratung der Eltern und Patienten besonders wichtig. Sie erfolgt am besten durch einen spezialisierten Arzt oder in einem Hämophilie-Zentrum. Darüber hinaus gibt es auch Selbsthilfegruppen, wo betroffene Patienten oder Eltern ihre Erfahrungen untereinander austauschen können.

Bei schwerer Hämophilie empfiehlt sich oft eine Heimselbstbehandlung. Dazu werden die Eltern bzw. der Patient selbst in der sterilen Vorbereitung des Faktorenkonzentrates und der Injektionstechnik ausgebildet. Besonders wichtig ist die Dokumentation der Heimbehandlung, in der Dosierungen, Chargennummern der Konzentrate, Lokalisation von eventuell auftretenden Blutungen und andere eventuell aufgetretene Nebenwirkungen festgehalten werden.


Hämophilie A

Hämophilie A ist eine angeborene lebenslang erhöhte Blutungsneigung, die durch eine Verminderung der Aktivität des Gerinnungsfaktors VIII hervorgerufen wird.

Die Vererbung der Hämophilie A erfolgt über das X-Chromosom (Geschlechtschromosom) und wirkt sich nur dann aus, wenn als zweites Geschlechtschromosom kein normales X-Chromosom vorhanden ist . Da Mädchen 2 X-Chromosomen und Jungen ein X- und ein Y- Chromosom als Geschlechtschromosom haben, sind in der Regel männliche Individuen von der Erkrankung betroffen. Auf 5.000-10.000 geborene Jungen kommt einer mit Hämophilie A.


Hämophilie B

Hämophilie B ist eine angeborene lebenslang erhöhte Blutungsneigung, die durch eine Verminderung der Aktivität des Gerinnungsfaktors IX hervorgerufen wird.

Die Vererbung der Hämophilie B erfolgt über das X-Chromosom (Geschlechtschromosom) und wirkt sich nur dann aus, wenn als zweites Geschlechtschromosom kein normales X-Chromosom vorhanden ist. Da Mädchen 2 X-Chromosomen und Jungen ein X- und ein Y-Chromosom als Geschlechtschromosomen haben, sind in der Regel männliche Individuen von der Erkrankung betroffen. Sie tritt wesentlich seltener auf als die Hämophilie A. Auf 50.000-65000 geborene Jungen kommt einer mit Hämophilie B.


Das von Willebrand-Syndrom

Das von Willebrand-Syndrom (vWS) ist die häufigste angeborene Blutungsneigung.

Ca. 1% der Bevölkerung sind davon betroffen, wobei die Blutungsneigung unterschiedlich stark ausgeprägt ist. Die schwere Form des vWS ist sehr selten und betrifft 0,5-3 von 1 Million Menschen.

Erstmals beschrieben wurde das vWS 1926 durch Erik von Willebrand anhand einer Bluterfamilie auf den zwischen Schweden und Finnland gelegenen Aaland-Inseln. Zunächst wurde angenommen, dass diese Erkrankung mit der Hämophilie A verwandt sei. In Zusammenarbeit mit dem Leipziger Hämostaseologen Jürgens wurden später Unterschiede sowohl im Erbgang als auch im klinischen Erscheinungsbild festgestellt.

Die Erbinformation des von Willebrand-Faktors (vWF) liegt auf dem Chromosom 12, also nicht wie bei den Hämophilien auf einem Geschlechtschromosom. Die Synthese findet in den Endothelzellen und Megakaryozyten statt. Durch die Bildung von Dimeren und deren weitere Zusammenlagerung entstehen sehr lange Ketten mit mehr als 20 Primäreinheiten, die als Multimere bezeichnet werden. Da jede Primäreinheit Bindungsstellen für subendotheliale Strukturen (Kollagen) einerseits und Thrombozyten andererseits besitzt, ergibt sich durch den Zusammenschluss zu den Multimeren ein Multiplikationseffekt für die Wirksamkeit des vWF. Nur vWF in Form langer Ketten kann seine Wirkung voll entfalten.

Die Multimere werden zum Teil in den Endothelzellen gespeichert, aus denen sie im Bedarfsfall freigesetzt werden. Die nicht gespeicherten Multimere werden in das Plasma freigesetzt.


Funktion

Der vWF verbindet verletzte Gefässwand und Thrombozyten sowie die Thrombozyten untereinander. Weiterhin stabilisiert er den Faktor VIII, der ohne Bindung an den von Willebrand-Faktor (vWF) im Plasma sehr schnell wieder abgebaut würde. Der vWF ist kein Protein der plasmatischen Gerinnungsreihe.

Verursacht wird die Blutungsneigung durch einen quantitativen und/oder qualitativen Defekt des von Willebrand-Faktors. Daraus ergibt sich auch die Einteilung in drei Grundtypen des vWS. Bei Typ 1 liegt eine verminderte vWF-Konzentration vor. Funktionelle Defekte sind als Typ 2 bekannt. Bei Typ 3, der schwersten Form des vWS, fehlt der vWF völlig.

Faktor VIII und vWF zirkulieren im Plasma als Komplex. Wird eine kritische Menge des vWF unterschritten oder ist die Bindungsstelle für den Faktor VIII defekt, so sinkt trotz normaler Synthese der Faktor VIII-Spiegel im Plasma. Andererseits kann es ausreichen, den vWF zu normalisieren, um einen normalen Spiegel auch an Faktor VIII zu erhalten. Da der vWF ausserdem ein Akutphaseprotein ist und damit kurzfristig (bei Stress) oder längerfristig (Schwangerschaft, maligne Erkrankungen) erhöht sein kann, ist eine aufwendige Differentialdiagnostik notwendig, um den genauen Typ des vWS festzustellen und damit auch die Therapie festzulegen. Häufig sind mehrere Untersuchungen notwendig, um die Verdachtsdiagnose zu erhärten oder auszuschliessen.


Vererbung

Beim vWS ist hauptsächlich ein autosomal-dominanter Erbgang zu finden. Lediglich die schwerste Form, der Typ 3, und einige seltene Fälle beim Typ 2 zeigen einen autosomal- rezessiven Erbgang. Diese Befunde zeigen, dass eine Familienanamnese zur Abklärung einer Blutungsneigung sehr wichtig ist.


Klinik

Das klinische Bild des vWS ist abhängig vom Schweregrad des Defekts. Auffallendstes Symptom, auch bei milden Formen des vWS, ist das Nasenbluten und die Hämatomneigung. Es folgen nach der Häufigkeit übermässig starke Menstruationsblutungen und Schleimhautblutungen. Nach operativen Eingriffen kommt es vor allem bei Operationen im HNO-Bereich, aber auch bei abdominalen Eingriffen zu intra- und postoperativen Blutungen mit Transfusionsbedarf. Es besteht also bei diesen Patienten eine starke Blutungsgefährdung, vor allem bei Eingriffen im Schleimhautbereich, weshalb eine Behandlung vor keinem Eingriff unterbleiben darf.

Die Patienten mit vWS Typ 3 haben eine sehr starke Blutungsneigung und leiden zum Teil unter hämophilieartigen Blutungen. Zu den für Typ 1 und 2 typischen Blutungen kommen sogar Gelenkblutungen hinzu. Häufig sind auch gastrointestinale Blutungen. Operative Eingriffe können deshalb nur durchgeführt werden, wenn eine Substitution mit einem Faktor VIII-Konzentrat mit einem möglichst hohen Multimerenanteil an vWF erfolgt.


Therapie

Bei den meisten milden Formen des vWS kann man durch Injektion oder nasale Gabe von DDAVP (Vasopressin-Analogon) den Plasmaspiegel des vWF kurzfristig anheben. Kleinere Blutungen lassen sich damit stillen. Der Effekt der DDAVP-Gabe lässt sich jedoch nicht beliebig oft wiederholen, da die Endothelspeicher erst wieder aufgefüllt werden müssen.

Bei grösseren oder länger anhaltenden Blutungen kann deshalb die Substitution von vWF notwendig werden. Bei den schweren Formen des vWS bleibt die Gabe von DDAVP wirkungslos, so dass bei Blutungen gleich der vWF substituiert werden muss. Die Substitution des vWF erfolgt mit geeigneten FVIII-Konzentraten, die neben dem FVIII auch ausreichende Mengen vWF mit hohem Gehalt an langkettigen Multimeren enthalten.